Influencia clínica de los polimorfismos genéticos en la artritis reumatoide
Ante todo, se
debe aclarar que las causas de la artritis reumatoide no están totalmente
esclarecidas. Como toda enfermedad autoinmune, no se conoce el desencadenante
de su desarrollo, pero sí se sabe con seguridad que está muy relacionada con
los factores genéticos. Como muchas otras enfermedades es multifactorial. En este tipo de patologías, tanto el ambiente como
los factores genéticos contribuyen a la etiología o a la gravedad clínica. La
genética de muchas enfermedades multifactoriales es compleja, ya que se ven involucrados varios genes y
además no se aplica el modelo de herencia mendeliano. La contribución genética
a la susceptibilidad de la artritis reumatoide se ve reflejada tanto en grupos
familiares como, sobre todo, en gemelos monocigóticos.
Varios autores
sugieren que por lo menos 10 regiones
genéticas distintas pueden estar relacionadas con la artritis reumatoide. Esta
variabilidad en cuanto a factores genéticos implicados puede estar relacionada
con la diversidad de manifestaciones clínicas y diferente gravedad en la que
puede aparecer. Además, la respuesta a los fármacos en dos personas escogidas
aleatoriamente difiere más entre sí que la respuesta a un mismo fármaco entre
dos personas emparentadas. Esto apoya también la relación entre factores
genéticos y el desarrollo de la artritis reumatoide.
La mayoría de
los genes implicados en la predisposición al desarrollo de la artritis
reumatoide se localizan en los loci del HLA, que son los
que codifican para las proteínas de la inmunidad adaptativa (la inmunidad
innata no suele estar relacionada con las patologías autoinmunes, la
autotolerancia innata es un mecanismo de “selección natural”). Otros genes
candidatos son aquellos que codifican para diversas citoquinas, como la IL1 o el TNFα.
El complejo antígeno de histocompatibilidad
El MHC
(major histocompatibility complex “complejo
mayor de histocompatibilidad”) es una región genética en el cromosoma 6 que se
ha asociado constantemente a la artritis reumatoide. La contribución de esta
región es de aproximadamente un 30% del efecto genético total. La artritis
reumatoide está asociada a alelos
específicos de HLA-DRB1 que
codifican para una secuencia conservada de aminoácidos (residuos 70-74 en la
cadena DRB1) conocida como
epítopo compartido. Esta secuencia
se encuentra en el suelo de la hendidura para el antígeno (denominado peptide-binding Groove “sitio de
unión al péptido”). La presencia y el número de copias de los alelos de HLA-DRB1 que codifican para el
epítopo compartido se han asociado a la presencia de nódulos reumáticos, a un mayor y más rápido desgaste de la articulación, al síndrome de Felty, a vasculitis
y en muchos casos a la necesidad de
cirugía. Diversas combinaciones de estos alelos (por ejemplo DRB1*0401/DRB1*0404)
que codifican para el epítopo compartido están aparentemente asociadas a un
inicio prematuro, así como a un fenotipo más grave.
También se han
descrito secuencias de tipo microsatélite
(recordemos, repeticiones de 2, 3 o 4 péptidos en tándem) dentro de la región HLA. Así, por ejemplo, el D6S273 es un microsatélite de la
región HLA de clase III,
mientras que el D62223 es
un microsatélite de la región HLA de
clase I. Algunos de estos marcadores microsatélites están relacionados con la
respuesta determinados fármacos.
Genes de citocinas en la artritis reumatoide
Conocemos ya el
papel crítico de varias citocinas (como el TNF y la IL-1)
en la patogénesis de la artritis reumatoide. Si se considera la heterogeneidad
de la regulación genética de éstas, así como la presencia de estas moléculas en
la articulación, es posible que los polimorfismos que regulan la producción de
estas citocinas afecten el curso natural de la enfermedad. Recientemente se ha
identificado un gran número de polimorfismos con posibles fenotipos funcionales,
mayoritariamente en la región promotora de varias citosinas. Se sospecha que
son de gran importancia para mantener el equilibrio entre citocinas
proinflamatorias y antiinflamatorias.
Factor de necrosis tumoral
Una de las
moléculas que interviene en el desarrollo de la artritis reumatoide es la
citoquina proinflamatoria TNF.
Esta molécula pertenece a una familia de proteínas involucradas en la
regulación del sistema inmune y en la apoptosis. Las concentraciones de TNF en sujetos con artritis
reumatoide están elevadas crónicamente en sangre y más notablemente en las
articulaciones. Dos receptores intervienen en las funciones de esta
molécula: TNFRSF1A y TNFRSF1B, que están presentes como
monómeros tanto en la superficie celular como en las formas solubles. Se sabe
que el TNF está involucrado
en la estimulación de la producción de citocinas (incrementa la expresión de
moléculas adherentes) y en la activación de neutrófilos.
Dentro del gen TNF se ha descrito la presencia,
mayoritariamente en la región promotora, de SNP (single nucleotide
polymorphism ‘polimorfismos mononucleotídicos’). El primer
polimorfismo identificado fue una transición
entre guanina (G) y adenina (A) en la posición −308. El alelo A, poco
común, tiene una fuerte asociación a enfermedades autoinmunes y a fenotipos que
ocasionan una mayor producción de TNF.
Este alelo puede facilitar los errores en la regulación de la red de citoquinas
y originar la artritis reumatoide.
Interleucina-1
La IL-1 es otra citoquina que
contribuye a la destrucción crónica que tiene lugar en la artritis reumatoide.
Se acepta que la artritis puede inducirse en ratones mediante una inyección
local de citoquinas recombinantes (TNF o IL-1) en la articulación de la
rodilla. La actividad biológica de la IL-1 depende del equilibrio entre 2 citoquinas proinflamatorias (IL-1α y IL-1β)
y una proteína antiinflamatoria (el antagonista del receptor de IL-1: IL-1RA). El IL-1RA bloquea la unión de IL-1α y IL-1β a su receptor y regula la
activación de estas 2 citocinas. La IL-1 es
importante ya que induce la supresión de
la síntesis de la matriz llevada a cabo por los condrocitos y la liberación de
agrecanasas, enzimas causantes de la pérdida de proteoglucanos (agrecano).
Los genes que
codifican estas 3 proteínas (IL-1α, IL-1β y IL-1RA) están localizados en una
región de 430kb en el cromosoma 2. En cada uno de estos genes hay SNP y otros
tipos de alteraciones que originan la existencia de haplotipos comunes en la
población, dado el elevado desequilibrio de ligamiento que tiene lugar en esta
región. Entre los polimorfismos de interés se encuentran:
a) SNP
bialélicos en el gen IL-1 α.
d) En sitio
polimórfico pentaalélico en el intrón 2 que contiene un VNTR (“número variable
de repeticiones en tándem”) de una secuencia de 86 pares de bases.
Algunos
estudios han reflejado la asociación entre la presencia de los alelos menos
prevalentes en los genes IL-1α
o IL-1β y un incremento
tanto en la susceptibilidad a la artritis reumatoide como en la
destrucción de la articulación.
Otros
mecanismos implicados
Los otros dos sistemas genéticos que participan en la susceptibilidad de la artritis reumatoide y que no tiene relación con el HLA son los alotipos de la cadena pesada de las inmunoglobulinas, situados en el cromosoma 14 y los genes de las regiones variables del receptor de las células T que se encuentran en el cromosoma 7.
Además, se ha descrito relación entre la artritis reumatoide y el papel de las hormonas sexuales. La primera observación de la posible influencia de las hormonas sexuales en la AR data del siglo pasado, cuando Garrod describió la mejoría significativa de la AR en una mujer embarazada. Se ha postulado que durante el embarazo, la placenta produce una sustancia anti inflamatoria e inmunomoduladora (glicoproteína asociada al embarazo o PAG, siglas en inglés). Otros factores relacionados son los niveles incrementados de estrógenos, disminución en los niveles de moléculas de inmunoglobulinas que pierden la galactosa y la estimulación del sistema inmune por antígenos HLA paternos se han relacionado como moduladores durante el embarazo. Estos cambios son transitorios y revierten o se normalizan tras el parto.
Otro punto que ha sido extensamente estudiado y revisado es el posible papel protector de los anticonceptivos orales. Spector y Hochberg realizaron un metanálisis en el que concluyeron que los anticonceptivos orales más que un efecto "protector" lo que hacen es retardar el inicio de la enfermedad. De otra parte es factible que la deficiencia de otras hormonas como los glucocorticoides tengan alguna relación con la generación de señales Th1 y Th2 en la regulación de la respuesta inmunitaria.
Ambiente
El papel del ambiente es igualmente importante y lo analizamos por los siguientes factores que se basan en:
- La concordancia en gemelos monocigotos no alcanza el 100%.
- Sólo una pequeña parte de los individuos que heredan el supuesto gen de susceptibilidad desarrollan la enfermedad.
- Las variaciones de la prevalencia de la enfermedad en comunidades que se originaron de un tronco étnico común pero que se distinguieron posteriormente por la influencia del urbanismo. Un ejemplo de esto es lo que ocurre con la etnia Xhosa de Suráfrica, mientras viven en el medio rural la prevalencia de la AR es muy baja, igualándose a las cifras europeas cuando habitan en ciudades.
- El papel de la dieta.
Poco se conoce sobre la influencia de la nutrición en la etiología o la patogénesis de las enfermedades reumáticas. A pesar de la existencia de algunos estudios sobre el papel de la dieta, estos tienen un valor limitado. No hay evidencia de que alergias a los alimentos o deficiencias de vitaminas causen AR. En pacientes con AR, se ha observado que la tartrazina, la leche, cereales y quesos podrían exacerbar la AR, pero estudios doble ciego con pruebas de provocación no encontraron evidencia de esta observación.
En un estudio controlado realizado por Haugen y cols observaron que los pacientes con AR mejoran después de un ayuno de 7-10 días y que la mejoría se puede mantener con dieta a través de 3 a 9 meses de tipo lactovegetariana, pero los autores no pudieron explicar la mejoría en los respondedores a la dieta por un cambio en el perfil de los ácidos grasos.
El riesgo atribuible (esto es la proporción de la enfermedad) que es explicado por un hecho dado (en este caso, factores genéticos), ha sido estimado en aproximadamente 20 a 30%. Este dato está basado en el nivel de concordancia hallado entre gemelos homocigóticos; significando que cerca del 70% de las causas de la AR son explicadas por factores exógenos o por factores internos no bien aclarados.
Identificando la huella genómica de la AR
En 2013, se publican en la revista Nature los resultados del mayor estudio hasta la fecha sobre la artritis reumatoide, en el que han participado 38 instituciones de diferentes países (como el CSIC), entre los que se encuentra España, y se han analizado unos 10 millones de marcadores genéticos. En esta investigación, se ha logrado identificar 42 marcadores asociados con la enfermedad. Esta información casi duplica el número de loci asociados a la artritis que previamente se conocían y añade una cantidad significativa al actual conocimiento y comprensión de la base genética de esta enfermedad
Lo conseguido en este trabajo aumenta las posibilidades de desarrollar terapias para este trastorno. Además de aportar información sobre la susceptibilidad genética a la artritis reumatoide, se han encontrado similitudes con otras enfermedades, como cánceres que afectan a la sangre. Algunas de estas enfermedades ya tienen tratamientos eficaces, por lo que estas homologías abren la puerta a la posible utilización de estos fármacos para tratar la artritis reumatoide.L
BIBLIOGRAFÍA
Alarcon G Epidemiology of Reumatoid
Athritis. Rheum Dis Clin North Am. 21: 589-604; 1995
Seewll KL. Trrenthan DE. Pathogenecis of
rheumatoid artrhritis. Lancet 1993; 341: 283-286
Weyand
CM, Goronzy JJ. Disease mechanism in rheumatoid arthritis-gene dodage affect of
HLA-DR haplottipes. J Lab Clin Med 1994; 124: 355-338.
, las concentraciones de la misma en la
membrana o el fluido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide son muy
bajas o nulas. De hecho, se ha observado una aceleración de la enfermedad
inducida por colágeno (CIA o collagen
induced artritis) en ratones carentes de genes implicados en la respuesta
Th1, como los genes que codifican para el propio IFN-
(Ifng), para el receptor de este (Ifngr), o
para la IL-12 (Il12a).
, IL-1, IL-6), además de quimiocinas,
prostaglandinas, metaloproteasas de matriz, y reactivos intermediarios del
nitrógeno y el oxígeno.
(lymphotoxin-beta), los cuales activan a
los fibroblastos sinoviales. Estos, que en un primer momento entran en estado
activo inducidos por el microambiente local, adquieren después un fenotipo
seudomaligno con regulación alta de oncogenes, inhibición de la apoptosis, y
liberación de moléculas que median el proceso inflamatorio crónico y catalizan
la destrucción articular característica de la enfermedad.
