PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO EN LA ARTRITIS REUMATOIDE
Ya hemos mencionado que la ARTRITIS REUMATOIDE es una enfermedad de tipo autoinmune,
pero ahora procederemos a explicar qué mecanismos del sistema inmunitario participan
en esta enfermedad, teniendo en cuenta que estos no se conocen con exactitud.
Para empezar, es importante destacar que el
desencadenante son los procesos de la inmunidad adaptativa, los cuales van a
desarrollar una respuesta contra el propio organismo, en este caso en concreto
contra las articulaciones. Las células responsables de esta respuesta son los linfocitos.
Comencemos con los linfocitos
T, los cuales se han asociado con la patogenia de la artritis reumatoide
tras numerosos estudios. Los análisis de muestras de tejidos sinoviales de
pacientes con esta enfermedad revelan la existencia de distintas subpoblaciones
de linfocitos Th, más concretamente de los tipos Th1, Th17 y Treg. Los Th1 han
sido considerados durante muchos años la causa principal de la artritis
reumatoide, es decir, la anómala activación de estos produciría la activación
de mecanismos que terminan con la destrucción del tejido articular. Pero esta
afirmación se encuentra últimamente en entredicho, y es que si bien la principal
citoquina liberada por los linfocitos Th1 es el IFN-
, las concentraciones de la misma en la
membrana o el fluido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide son muy
bajas o nulas. De hecho, se ha observado una aceleración de la enfermedad
inducida por colágeno (CIA o collagen
induced artritis) en ratones carentes de genes implicados en la respuesta
Th1, como los genes que codifican para el propio IFN-
(Ifng), para el receptor de este (Ifngr), o
para la IL-12 (Il12a).
, las concentraciones de la misma en la
membrana o el fluido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide son muy
bajas o nulas. De hecho, se ha observado una aceleración de la enfermedad
inducida por colágeno (CIA o collagen
induced artritis) en ratones carentes de genes implicados en la respuesta
Th1, como los genes que codifican para el propio IFN- (Ifng), para el receptor de este (Ifngr), o
para la IL-12 (Il12a).
Estos descubrimientos hicieron que los investigadores cambiasen
su punto de mira, buscando la implicación de otras líneas celulares. Nuevos
estudios demostraron que la enfermedad puede mejorar o empeorar con la
inhibición o sobre-expresión de IL-17 respectivamente. Esto ha llevado a
otorgar relevancia en los últimos tiempos a los linfocitos secretores de dicha
citoquina, los Th17. Se cree que presentan un papel iniciador en la
enfermedad, interaccionando con células dendríticas, macrófagos y linfocitos B.
El hecho de encontrar un gran número de neutrófilos
en la membrana sinovial de los pacientes afectados apoya esta teoría, y es que
entre las funciones de la IL-17 se encuentra la de provocar la extravasación de
estas células de la inmunidad innata tras activar el endotelio. Los neutrófilos
son unos de los principales responsables del daño tisular (daño directo) al
liberar citoquinas proinflamatorias (TNF-
, IL-1, IL-6), además de quimiocinas,
prostaglandinas, metaloproteasas de matriz, y reactivos intermediarios del
nitrógeno y el oxígeno.
, IL-1, IL-6), además de quimiocinas,
prostaglandinas, metaloproteasas de matriz, y reactivos intermediarios del
nitrógeno y el oxígeno.
Pero los linfocitos T no son los únicos partícipes del
desencadenamiento de la artritis reumatoide, sino que la participación de los linfocitos B es muy importante. Se ha
observado presencia de autoanticuerpos en el tejido articular, y terapias
farmacológicas dirigidas hacia estas células (anticuerpo monoclonal rituximab)
han sido demostradas como efectivas en pacientes con esta enfermedad. Aunque la
función más conocida de los linfocitos B es la producción de anticuerpos, esta
no es la única. Son capaces de activar a linfocitos T mediante la presentación
de antígenos, además de liberar sustancias que median el proceso inflamatorio,
como IL-6 o IL-10. Pero es importante destacar su papel en la producción de TNF- y LT-
(lymphotoxin-beta), los cuales activan a
los fibroblastos sinoviales. Estos, que en un primer momento entran en estado
activo inducidos por el microambiente local, adquieren después un fenotipo
seudomaligno con regulación alta de oncogenes, inhibición de la apoptosis, y
liberación de moléculas que median el proceso inflamatorio crónico y catalizan
la destrucción articular característica de la enfermedad.
y LT- (lymphotoxin-beta), los cuales activan a
los fibroblastos sinoviales. Estos, que en un primer momento entran en estado
activo inducidos por el microambiente local, adquieren después un fenotipo
seudomaligno con regulación alta de oncogenes, inhibición de la apoptosis, y
liberación de moléculas que median el proceso inflamatorio crónico y catalizan
la destrucción articular característica de la enfermedad.
Pero como hemos visto en el caso de los neutrófilos, aunque las
células de la inmunidad adaptativa son las responsables de que se origine la
enfermedad, la función de las mismas no es actuar de forma directa sobre las
articulaciones, sino activar los mecanismos de la inmunidad innata. Este
proceso es imprescindible en el desarrollo de la artritis reumatoide y de
cualquier enfermedad autoinmune.
Comenzaremos hablando de los macrófagos, que liberan una gran variedad de citoquinas
proinflamatorias, como el TNF- o
la IL-1. El TNF- es
una molécula especialmente relevante en la artritis reumatoide, tal y como
demuestran los estudios farmacológicos. De hecho, la clínica del 70% de los
pacientes con esta enfermedad mejora con el bloqueo farmacológico de las vías
activadas por el TNF- (anticuerpo monoclonal infliximab). Este induce
la activación del endotelio, leucocitos, fibroblastos, y la angiogénesis.
o
la IL-1. El TNF- es
una molécula especialmente relevante en la artritis reumatoide, tal y como
demuestran los estudios farmacológicos. De hecho, la clínica del 70% de los
pacientes con esta enfermedad mejora con el bloqueo farmacológico de las vías
activadas por el TNF- (anticuerpo monoclonal infliximab). Este induce
la activación del endotelio, leucocitos, fibroblastos, y la angiogénesis.
Participan también las células
dendríticas, pues se encargan de presentar antígenos a los linfocitos T, para
que estos puedan activarse.
Por último, se produce una activación e hiperplasia de mastocitos a nivel articular. Estos secretan
metaloproteasas y citoquinas proinflamatorias.
Todos estos procesos llevan al establecimiento del tejido
inflamatorio o pannus, el cual
adquiere la capacidad de invadir y destruir el cartílago articular adyacente.
Cabe destacar que todo el mecanismo podría verse paliado
por los linfocitos Treg, pero parece que la función de los mismos está
disminuida en la artritis reumatoide, lo que contribuye al desequilibrio hacia
la inflamación.
BIBLIOGRAFÍA
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